Email this article Concomitant diseases and their role in the development and course of a new coronavirus infection in patients with rheumatic diseases: оriginal research
- Authors: Vakhlevskiy V.V.1, Tyrenko V.V.1
-
Affiliations:
- Military Medical Academy
- Issue: Vol 10, No 2 (2024)
- Pages: 77-89
- Section: ORIGINAL ARTICLE
- URL: https://seamed.bmoc-spb.ru/jour/article/view/735
- DOI: https://doi.org/10.22328/2413-5747-2024-10-2-77-89
- ID: 735
Cite item
Full Text
Abstract
OBJECTIVE. To study the features of the clinical course of rheumatic diseases affecting the risk of occurrence and course of a new coronavirus infection.
MATERIALS AND METHODS. An examination of 233 persons of both sexes with various immuno-inflammatory rheumatic diseases who were hospitalized in the clinic of faculty therapy of the Military Medical Academy named after S.M. Kirov, which included: rheumatoid arthritis (n=78, 33.5%), ankylosing spondylitis (n = 114; 48.9%), psoriatic arthritis (n=28.12%), systemic lupus erythematosus (n=13, 5.6%). An informed consent to participate in the study was signed with each of them. Patients who met the inclusion criteria were divided into 2 groups: the 1st group of patients, including immuno-inflammatory rheumatic diseases with a predominantly autoinflammatory mechanism; the 2nd group of patients, including IIRS with a predominantly autoimmune mechanism. The examination of patients with rheumatic diseases was carried out in accordance with the current clinical recommendations for each nosological form. Laboratory and instrumental studies were carried out in a certified laboratory and diagnostic departments of the Military Medical Academy named after S.M. Kirov.
RESULTS. Statistically significant differences were obtained as risk factors for the development of a new coronavirus infection in patients with spondyloarthritis with lower levels of low-density lipoprotein (2 mmol/l), DAPSA activity index (2 points), enalapril intake (p = 0.013; 95 % CI: 1.568 – 25.374) and secukinumab use (p = 0.024; 95% CI: 1,120 – 8,236). Risk factors for COVID-19 in patients with autoimmune diseases include: low levels of aspartate aminotransferase (16 IU/l), taking losartan (p = 0.024; 95% CI: 1,351 – 47.374) and using tocilizumab (p = 0.037; 95% CI: 1,128 – 117.238).
DISCUSSION. The relationship of these factors to the risk of developing a new coronavirus infection is associated not only with the manifestation of the activity of the underlying rheumatic disease (a lower AST level is characteristic, for example, of low SLE activity), but also with the effect on the inflammatory process itself — as a protective and adaptive reaction of the body to the invasion of a foreign agent. Inflammation and the severity of the inflammatory reaction not only affect the risk of new coronavirus infection, but also the course of this infection. Thus, lower activity in ankylosing spondylitis according to the ASDAS index (less than 2 points), rheumatoid arthritis according to the DAS28 index (less than 3 points) was associated with a more severe course of new coronavirus infection. The same pattern was observed with respect to the period from the date of administration of genetically engineered biological drugs to the date of the first symptoms of new coronavirus infection (the smaller it is, the more severe the infectious process was).
CONCLUSION. Our study demonstrated that the risk of developing a new coronavirus infection is associated with lower LDL, AST, DAPSA activity index, enalapril intake, losartan, using secukinum, tocilizumab. The activity of AS according to the ASDAS index (less than 2 points), RA according to the DAS28 index (less than 3 points), as well as the duration of the interval between the date of administration of immunosuppressive drugs and the appearance of the first symptoms of a new coronavirus infection (less than 6 days) were accompanied by a more severe course of a new coronavirus infection. Treatment of concomitant cardiovascular diseases is an additional factor contributing to a decrease in the activity of rheumatic disease. Taking drugs such as enalapril, lisinopril, bisoprolol and veroshpiron in patients with low IIRD activity in the first week of the disease may be associated with an increased risk of a more severe course of a new coronavirus infection.
Full Text
Введение. Проблема взаимоотягощающего влияния ревматических и инфекционных заболеваний всегда представляла как научный, так и практический интерес в ревматологии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире насчитывается около 1,2 тыс. различных инфекционных заболеваний.
На протяжении тысячелетий эпидемии меняли историю человечества. Чума, оспа или грипп «испанка», охватившие мир, унесли сотни миллионов жизней.
В XXI веке человечество столкнулось с пандемией вирусной инфекции, которая оказала свое глобальное влияние не только на мировую экономику, но и изменила течение и прогноз многих заболеваний, в том числе ревматических.
Пандемия коронавирусного заболевания 2019 (coronavirus disease 2019 — COVID-19; прежде — 2019-nCoV), вызванная вирусом SARS-CoV-2, началась в декабре 2019 года в провинции Хубэй Китайской Народной Республики, а 30 января 2020 года Чрезвычайный комитет ВОЗ объявил глобальную чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения [1].
Данная пандемия вскрыла целый ряд проблем в медицине, таких как организация медицинской помощи при массовом поступлении пациентов, отсутствие полноценных регистров по ряду направлений медицины. Это, в свою очередь, отразилось на сложности оценки распространенности новой коронавирусной инфекции (НКИ) среди пациентов с различными нозологическими формами, в том числе и с РЗ.
Первый регистр был организован Глобальным ревматологическим альянсом, в котором уже с первых месяцев пандемии проанализированы данные 600 пациентов с РЗ и COVID-19 из 40 стран.
Первые результаты анализа из этого регистра учитывали лишь влияние различных факторов (пол, возраст, статус курения, сопутствующие заболевания, влияние иммуносупрессивных «противоревматических» препаратов) на риск госпитализации. Несомненным достоинством данной работы было выявление групп риска, связанных с госпитализацией. В качестве групп риска наибольшее значение имели возраст старше 65 лет (ОШ = 2,56; 95 % ДИ 1,62–4,04), гипертония/сердечно-сосудистые заболевания (ОШ = 1,86; 95 % ДИ 1,23–2,81), заболевания легких (ОШ = 2,48; 95 % ДИ 1,55–3,98), диабет (ОШ = 2,61; 95 % ДИ 1,39–4,88), хроническая почечная недостаточность/терминальная стадия почечной недостаточности (OШ = 3,02; 95% ДИ 1,21–7,54) (все p < 0,05). При оценке влияния иммуносупрессивных «противоревматических» препаратов на риск госпитализации авторами выявлены более высокие шансы у пациентов, получающих глюкокортикоиды в дозах, эквивалентных преднизолону ≥ 10 мг/сут (ОШ = 2,05; 95% ДИ 1,06–3,96; р = 0,03). Анализ влияния активности заболевания не выявил достоверно значимых различий [2]. При этом отсутствуют данные о распространенности НКИ среди пациентов с иммуновоспалительными РЗ и факторах, влияющих на риск заражения НКИ.
Метаанализ 62 обсервационных исследований, включающих 319 025 пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями из 15 стран, показал, что распространенность COVID-19 составила 0,011 (95 %; ДИ: 0,005–0,025). При этом распространенность среди пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), синдромом Шегрена, системной склеродермией (ССД) была более высокой и составила (0,034) [3].
Метаанализ семи исследований, контролируемых в каждом конкретном случае, показал, что риск COVID–19 при аутоиммунных заболеваниях был значительно выше, чем у пациентов из контрольной группы (ОШ = 2,19; 95 % ДИ: 1,05 – 4,58, р = 0,038) [4].
В нескольких исследованиях сравнивали пациентов с РЗ и без них с целью выявления факторов риска заражения SARS-CoV-2 и неблагоприятных исходов. При анализе показателей 52 пациентов с различными РЗ, по сравнению со 104 без РЗ, K. M. D’Silva и соавт. обнаружили, что доля пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, и смертность от заболевания были одинаковыми между 2 группами [5]
Как видно из представленных анализов, распространенность НКИ среди пациентов с РЗ достаточно высокая.
В различных исследованиях рассматривался вопрос о том, повышается ли риск заражения COVID-19 среди пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Авторами исследования, проведенного в Европе, в котором сравнительный анализ 20 364 пациентов с РЗ с положительным результатом теста SARS-CoV-2 и 34 697 пациентов с РЗ с отрицательным результатом теста, не выявило связи между наличием аутоиммунного заболевания и положительным результатом теста на COVID-19 [6]
Отдельно стоит отметить исследования, посвященные влиянию различных иммуносупрессивных препаратов, в частности, генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), на исходы НКИ. Авторами проанализировано 2869 пациентов с РА из баз данных Глобального ревматологического альянса и Европейского альянса ассоциации ревматологов (EULAR) по COVID-19, для лечения которых применяли абатацепт (АБТ) (n = 237), ритуксимаб (РТМ) (n = 364), ингибиторы интерлейкина-6 (IL-6) (n = 317), ингибиторы янус–киназ (n = 563) или ингибиторы фактора некроза опухоли (анти-ФНО-α) (n = 1388). В своем исследовании авторы пришли к выводу, что применение ритуксимаба или ингибиторов янус-киназ во время инфекции COVID-19 связано с худшими исходами COVID-19 по сравнению с пациентами, принимающими препараты анти-ФНО-α [7].
Большинство исследований, посвященных изучению факторов, влияющих на риск развития и тяжесть НКИ, носят описательный характер без попыток поиска причин этих изменений.
Таким образом, оценка распространенности НКИ среди пациентов с РЗ представляет определенные трудности из–за отсутствия общемировых регистров для пациентов с РЗ. Также в большинстве исследований не выявлены факторы риска заражения НКИ среди пациентов с РЗ, а наличие противоречивых данных о факторах, влияющих на тяжесть НКИ, не позволяет разработать единых подходов к мерам, препятствующим более тяжелому течению НКИ.
Цель исследования. Поставлена задача изучить особенности клинического течения РЗ, влияющие на риск возникновения и развитие НКИ.
Материалы и методы. Обследованы 233 пациента обоих полов с различными иммуновоспалительными РЗ (ИВРЗ), находившихся на стационарном лечении в условиях клиники факультетской терапии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (ВМедА), в которые входили:
- ревматоидный артрит (n = 78; 33,5 %),
- анкилозирующий спондилит (АС) (n = 114; 48,9 %),
- псориатический артрит (ПсА) (n = 28; 12 %),
- системная красная волчанка (СКВ) (n = 13; 5,6 %).
Активность РЗ определяли в соответствии с критериями, установленными для каждого РЗ:
- ревматоидный артрит (DAS28 – Disease activity score) СРБ, 2010;
- анкилозирующий спондилит (ASDAS – AS Disease Activity Score), СРБ;
- системная красная волчанка (SELENA- SLEDAI – Systemic Lupus Erythematosus Disease activity score);
- псориатический артрит (DAPSA – Disease Activity Index for Psoriatic Arthritis)
С каждым из них подписывалось информированное согласие на участие в исследовании. Пациенты, соответствующие критериям включения, были разделены на 2 группы: 1-я группа пациентов, включающая ИВРЗ с преимущественно аутовоспалительным механизмом; 2-я группа пациентов, включающая ИВРЗ с преимущественно аутоиммунным механизмом.
Пациентов с РЗ обследовали в соответствии с действующими клиническими рекомендациями для каждой нозологической формы. Лабораторные и инструментальные исследования проводили в сертифицированной лаборатории и диагностических отделениях ВМедА.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программного обеспечения Statistica 10 (США). Нормальность распределения определяли с помощью критерия Шапиро–Уилка (число исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (число исследуемых более 50). При нормальном распределении результаты описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95 % доверительного интервала (95 % ДИ).
При сравнении двух групп по количественному показателю при нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента. При сравнении двух групп по количественному показателю и отсутствию нормального распределения использовали U-критерий Манна–Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных и многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ-квадрат Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10)
Примечание. *– Оценивалось влияние следующих факторов: немодифицируемые факторы (рост, пол, возраст, дата начала ревматического заболевания, наличие родственников имеющих РЗ), модифицируемые факторы (статус курения, масса тела, ИМТ), показатели гемограммы (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, лейкоцитарная формула, гемоглобин, СОЭ), показатели липидограммы (ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП), показатели биохимического анализа крови (общий белок, СРБ, креатинин, мочевина, общий билирубин, АЛТ, АСТ, общий билирубин, натрий, калий, фибриноген), индексы активности (ASDAS, BASDAI, DAPSA, SELENА-SLEDAI, DAS28), наличие сопутствующих заболеваний (ГБ, ИБС, ХСН, ХОБЛ, БА, ФП, экстрасистолия, СД, ХБП, наличие ОНМК и ОИМ в анамнезе) и состояний (атеросклероз аорты, атеросклероз коронарных артерий, нарушение толерантности к глюкозе. дислипидемия), лекарственных препаратов для лечения сопутствующих заболеваний (эналаприл, лизиноприл, периндоприл, лозартан, телмисартан, валсартан, метопролол, бисопролол, аторвастатин, розувовтатин, гипотиазид, индапамид, торасемид), препаратов для лечения РЗ (сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба – пегол, нетакимаб, секукинумаб, упадацитиниб).
Note. *– The influence of the following factors was assessed: unmodified factors (height, gender, age, date of onset of rheumatic disease, presence of relatives with rheumatic diseases), modifiable factors (smoking status, body weight, body mass index), hemogram indicators (erythrocytes, leukocytes, platelets, leukocyte formula, hemoglobin, rate of erythrocyte sedimentation), lipidogram indicators (total cholesterol, LDL, VLDL, HDL), indicators of biochemical blood analysis (total protein, CRP, creatinine, urea, total bilirubin, ALT, AST, total bilirubin, sodium, potassium, fibrinogen), activity indices (ASDAS, BASDAI, DAPSA, SELENA-SLEDAI, DAS28), the presence of concomitant diseases (hypertension, coronary heart disease, chronic heart failure, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, atrial fibrillation, extrasystole, diabetes mellitus, chronic kidney disease, the presence of acute cerebrovascular accident and myocardial infarction in the anamnesis) and conditions (aortic atherosclerosis, coronary artery atherosclerosis, impaired glucose tolerance. dyslipidemia), drugs for the treatment of concomitant diseases (enalapril, lisinopril, perindopril, losartan, telmisartan, valsartan, metoprolol, bisoprolol, atorvastatin, rosuvovtatin, hypothyazide, indapamide, torasemide), drugs for the treatment of rheumatic diseases (sulfasalazine, methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, adalimumab , golimumab, certolizumab – pegol, netakimab, secukinumab, upadacitinib).
Результаты. Среди пациентов с ИВРЗ с преимущественно аутовоспалительным механизмом наличие таких факторов, как низкий уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (табл. 1), прием эналаприла (табл. 2) и применение секукинумаба (табл. 3) ассоциировались с высоким уровнем заражения НКИ. В то время у пациентов с ИВРЗ с преимущественно аутоиммунным механизмом неблагоприятное влияние на риск развития НКИ оказывали прием лозартана (табл. 4) и применение тоцилизумаба (табл. 5).
Таблица 1
Связь уровня липопротеидов низкой плотности с риском развития новой коронавирусной инфекции
Table 1
The relationship of low-density lipoproteins (mmol/L) levels with the risk of developing a new coronavirus infection
Категория | Липопротеиды низкой плотности (ммоль/л) | p | ||
Me | Q1 – Q3 | n | ||
Пациенты, не болевшие НКИ | 3 | 2 – 3 | 115 | 0,048* |
Пациенты, болевшие НКИ | 2 | 2 – 3 | 27 | |
Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05); НКИ – новая коронавирусная инфекция
Note: * – differences are statistically significant (p < 0.05), НКИ – new coronavirus infection
Таблица 2
Риск развития новой коронавирусной инфекции в зависимости от приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
Table 2
The risk of developing a new coronavirus infection depending on the intake of ace inhibitors
Категория | ПЦР SARS-CoV-2 | p | |
Пациенты, не болевшие НКИ, n (%) | Пациенты, болевшие НКИ, n (%) | ||
Пациенты, не принимающие эналаприл | 111 (96,5) | 22 (81,5) | 0,013* |
Пациенты, принимающие эналаприл | 4 (3,5) | 5 (18,5) | |
Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05); НКИ – новая коронавирусная инфекция
Note: * – differences are statistically significant (p < 0.05); НКИ – new coronavirus infection
Таблица 3
Анализ взаимосвязи между применением секукинумаба и риском развития новой коронавирусной инфекции
Table 3
Analysis of the relationship between the use of secukinumab and the risk of developing a new coronavirus
Категория | ПЦР SARS-CoV-2 | p | |
Пациенты, не болевшие НКИ, n (%) | Пациенты, болевшие НКИ, n (%) | ||
Пациенты, не принимающие секукинумаб | 101 (87,8) | 19 (70,4) | 0,024* |
Пациенты, принимающие секукинумаб | 14 (12,2) | 8 (29,6) | |
Примечание: * – Различия показателей статистически значимы (p < 0,05); НКИ – новая коронавирусная инфекция
Note: * – Differences are statistically significant (p<0.05); НКИ – new coronavirus infection
Таблица 4
Риск развития новой коронавирусной инфекции в зависимости от приема сартанов
Table 4
The risk of developing a new coronavirus infection depending on the intake of sartans
Категория | ПЦР SARS-CoV-2 | p | |
Пациенты, не болевшие НКИ, n (%) | Пациенты, болевшие НКИ, n (%) | ||
Пациенты, не принимающие лозартан | 68 (97,1) | 17 (81,0) | 0,024* |
Пациенты, принимающие лозартан | 2 (2,9) | 4 (19,0) | |
Примечание: * – Различия показателей статистически значимы (p < 0,05); НКИ – новая коронавирусная инфекция
Note: * – Differences are statistically significant (p < 0.05); НКИ – new coronavirus infection
Таблица 5
Анализ взаимосвязи между применением тоцилизумаба и риском развития новой коронавирусной инфекции
Table 5
Analysis of the relationship between the use of tocilizumab and the risk of developing a new coronavirus infection
Категория | ПЦР SARS-CoV-2 | p | |
Пациенты, не болевшие НКИ, n (%) | Пациенты, болевшие НКИ, n (%) | ||
Пациенты, не принимающие тоцилизумаб | 69 (98,6) | 18 (85,7) | 0,037* |
Пациенты, принимающие тоцилизумаб | 1 (1,4) | 3 (14,3) | |
Примечание: * – Различия показателей статистически значимы (p < 0,05); НКИ – новая коронавирусная инфекция
Note: * – Differences are statistically significant (p < 0.05); НКИ – new coronavirus infection
Тяжесть течения НКИ у пациентов с РЗ зависела от активности РЗ (рис. 1) и длительности периода от даты введения иммуносупрессивных «противоревматических» препаратов до появления симптомов НКИ (рис. 2, 3). При анализе факторов, влияющих на активность РЗ выявлен ряд особенностей.
Рис. 1. Влияние активности ревматического заболевания на тяжесть течения новой коронавирусной инфекции
Fig. 1. The effect of rheumatic disease activity on the severity of the course of a new coronavirus infection
Рис. 2. Влияние длительности периода от даты введения иммуносупрессивного препарата до появления симптомов новой коронавирусной инфекции
Fig. 2. The effect of the duration of the period from the date of administration of the immunosuppressive drug to the appearance of symptoms of a new coronavirus infection
Рис. 3. Влияние длительности периода от даты введения иммуносупрессивного препарата до появления симптомов новой коронавирусной инфекции
Fig. 3. The effect of the duration of the period from the date of administration of the immunosuppressive drug to the appearance of symptoms of a new coronavirus infection
При анализе связи сопутствующих заболеваний с активностью РЗ в группе пациентов с анкилозирующим спондилитом продемонстрировано существенное влияние гипертонической болезни I стадии (табл. 6), ишемической болезни сердца (табл. 7) и хронической сердечной недостаточности (табл. 8), дислипидемии (табл. 9), для которых была характерна более низкая активность заболевания.
Таблица 6
Анализ активности ревматического заболевания в зависимости от наличия гипертонической болезни (ГБ)
Table 6
Analysis of the activity of rheumatic disease depending on the presence of hypertension
Показатель | Категория | Гипертоническая болезнь (ГБ) I стадии | p | ||
Me | Q1 – Q3 | n | |||
ASDAS (баллы) | Пациенты без ГБ | 3 | 2 – 4 | 112 | 0,030* |
Пациенты с ГБ | 2 | 1 – 2 | 9 | ||
Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05)
Note: * – differences are statistically significant (p < 0.05)
Таблица 7
Анализ активности ревматического заболевания в зависимости от наличия ишемической болезни сердца
Table 7
Analysis of the activity of rheumatic disease depending on the presence of coronary heart disease
Показатель | Категория | Ишемическая болезнь сердца (ИБС) | p | ||
M ± SD | 95 % ДИ | n | |||
ВАSDAI (баллы) | Пациенты без ИБС | 4 ± 2 | 4 – 5 | 100 | 0,041* |
Пациенты с ИБС | 3 ± 2 | 2 – 4 | 20 | ||
Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05)
Note: * – differences are statistically significant (p<0.05)
Таблица 8
Анализ активности ревматического заболевания в зависимости от наличия хронической сердечной недостаточности
Table 8
Analysis of the activity of rheumatic disease depending on the presence of chronic heart failure
Показатель | Категория | Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) | p | ||
Me | Q1 – Q3 | n | |||
ASDAS (баллы) | Пациенты без ХСН | 3 | 2 – 4 | 97 | 0,013* |
Пациенты с ХСН | 2 | 1 – 3 | 24 | ||
Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05)
Note: * – differences are statistically significant (p < 0.05)
Таблица 9
Анализ активности ревматического заболевания в зависимости от наличия дислипидемии
Table 9
Analysis of the activity of rheumatic disease depending on the presence of dyslipidemia
Показатель | Категория | Дислипидемия | p | ||
Me | Q1 – Q3 | n | |||
ASDAS (баллы) | Пациенты без дислипидемии | 3 | 2 – 4 | 88 | 0,020* |
Пациенты с дислипидемией | 2 | 1 – 3 | 33 | ||
Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05)
Note: * – differences are statistically significant (p < 0.05)
В основе вышеуказанных заболеваний лежит атеросклероз как проявление хронического воспалительного процесса, а также дисбаланс в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. Казалось бы, что данные заболевания, наоборот, должны приводить к увеличению индексов активности, однако дальнейший анализ показал, что, во-первых, прием таких препаратов, как β- блокаторов (бисопролол) (рис. 4), иАПФ (эналаприл) (рис. 5), способствует снижению активности у пациентов из группы спондилоартритов.
Рис. 4. Влияние приема бисопролола на активность ревматического заболевания
Fig. 4. The effect of taking bisoprolol on the activity of rheumatic disease
Рис. 5. Влияние приема эналаприла на активность ревматического заболевания
Fig. 5 The effect of taking еnalapril on the activity of rheumatic disease
Во-вторых, у пациентов с СКВ с наличием в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения, наоборот, отмечались более высокие значения индексов активности (вероятнее всего, как проявление недостаточного контроля факторов риска развития ОНМК) (табл. 10).
Таблица 10
Анализ активности ревматического заболевания в зависимости от наличия острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе
Table 10
Analysis of the activity of rheumatic disease depending on the presence of an acute cerebral circulatory disorder in the anamnesis
Показатель | Категория | ОНМК в анамнезе | p | ||
Me | Q1 – Q3 | n | |||
SELENA-SLEDAI | Пациенты без ОНМК в анамнезе | 4 | 2 – 6 | 11 | 0,037* |
Пациенты с ОНМК в анамнезе | 20 | 15 – 25 | 2 | ||
Примечание: * – различия показателей статистически значимы (p < 0,05)
Note: * – differences are statistically significant (p < 0.05)
Обсуждение. Одним из важных наблюдений нашего исследования было выявление факторов, влияющих на риск развития и тяжесть течения НКИ у исследуемой группы пациентов.
Общим связующим звеном всех вышеперечисленных факторов является воспаление и влияние этих факторов на выраженность воспаления.
Одним из интегральных факторов, влияющих на риск заражения и тяжелого течения НКИ, является активность заболевания. Активность РЗ – клиническое отражение выраженности воспалительного процесса. Воспаление, несомненно, является защитно-приспособительным механизмом при острых процессах. В то же время при хронических процессах воспаление из защитной реакции переходит в патологический процесс.
Поскольку в основе РЗ лежит хронический воспалительный процесс, а клиническим эквивалентом выраженности воспалительной реакции у данной категории пациентов является активность РЗ, то, соответственно, чем ниже активность РЗ, тем менее выражен воспалительный процесс. Исходя из этой концепции, остальные факторы нами оценивались с точки зрения влияния на активность заболевания.
Повышение уровня холестерина ЛПНП – основной фактор риска, связанный с образованием атеросклеротической бляшки и развитием атеросклероза [8].
Окисленные ЛПНП активируют на поверхности макрофагов нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации – подобный рецептор семейства пирин-доменсодержащих белков (NLRP3) с последующей сборкой инфламмасомы [9], что впоследствии запускает каспазу-1 и связанную с этим продукцию интерлейкина (IL)-1β и IL-18 [10]. Кроме того, в ряде исследований продемонстрировано, что модифицированные ЛПНП способны увеличивать экспрессию на поверхности иммунокомпетентных клеток Толл-подобные рецепторы (TLR)4 без влияния на TLR2. В связи с чем авторами высказывается предположение, что недоокисленные ЛПНП могут действовать как лиганд для TLR4 и активировать фактор транскрипции (NF-κB) [11].
Таким образом, повышенный уровень ЛПНП является важным фактором в поддержании системного воспаления и, следовательно, высокой активности заболевания.
Отдельного внимание заслуживает обсуждение влияния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в поддержании системного воспалительного процесса и возможности снижения уровня воспалительной реакции с помощью препаратов, направленных на блокирование различных звеньев этой системы.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и сартаны являются одними из самых назначаемых препаратов в мире. В ряде исследований показано, что ангиотензин II стимулирует провоспалительные реакции через активацию ангиотензиновых 1 рецепторов на поверхности макрофагов [12]. В конечном итоге ангиотензин II способствует увеличению продукции макрофагами таких цитокинов, как трансформирующий фактор роста – β (TGF-β), IL-1, интерферонов (IFN) и TNF-α, тем самым способствуя дифференцировке и поляризации моноцитов в провоспалительный фенотип [13, 12, 14]. Кроме того, ангиотензин II способствует пролиферации Т-клеток-хелперов (Th) 1 и Th17 за счет стимуляции продукции интерферона гамма (IFN-γ) и IL-17 и снижения продукции IL-4 [15, 16].
В нескольких исследованиях был сделан вывод, что иАПФ полезны для предотвращения почечной недостаточности, протеинурии и ослабления воспалительной реакции при аутоиммунных и сердечно-сосудистых заболеваниях. Однако это лечение улучшило исход лишь некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как РА, рассеянный склероз (РС) и системная красная волчанка, за счет снижения продукции провоспалительных цитокинов. Такие цитокины, как IL-12 и TNF-α, значительно снижаются в моделях аутоиммунных заболеваний, получающих иАПФ, а прием сартанов, кроме того, приводил к снижению выработки аутоантител, экспрессии цитокинов и активации иммунных клеток.
Лечение иАПФ также снижало активацию генов NF-κb, тем самым предотвращая воспалительную стимуляцию эндотелия сосудов, связанную с атеросклерозом [17].
Риск развития НКИ повышался у пациентов со СпА при использовании секукинумаба, в то время как для пациентов с РА существенное значение оказывало применение тоцилизумаба. Во-первых, такое различие объясняется тем, что при СпА, как правило, блокаторы IL–6 не используют, также не используют блокаторы IL–17 при аутоиммунных заболеваниях (РА, СКВ). Во-вторых, НКИ является вирусным заболеванием и данную особенность можно рассматривать с точки зрения влияния этих препаратов на механизмы интерфероногенеза [18].
Таким образом, мы можем сделать вывод, что не только сопутствующее заболевание оказывало влияние на течение РЗ, но также и прием лекарственных препаратов, используемых для их лечения.
Еще более интересным фактом является то обстоятельство, что не все анализируемые иАПФ β-блокаторы оказывали столь положительное влияние на активность РЗ. Более того, ни один из анализируемых препаратов из группы статинов (аторвастатин, розувастатин) или сартанов (валсартан, телмисартан, лозартан) не оказывал существенного значения на активность РЗ. Полученные данные в очередной раз доказывают, что только комплексная терапия пациентов способна привести к достижению поставленных целей лечения, а также, что даже препараты одной группы из-за особенностей химического строения могут иметь различные механизмы действия и связанные с этим различные по выраженности плейотропные эффекты.
Заключение. В нашем исследование продемонстрировано, что риск развития НКИ ассоциирован с более низким уровнем ЛПНП, индексом активности DAPSA, приемом эналаприла, лозартана, применением секукинумаба, тоцилизумаба. Активность АС по индексу ASDAS (менее 2 баллов), РА по индексу DAS28 (менее 3 баллов), а также длительность интервала между датой введения иммуносупрессивных препаратов и появлением первых симптомов НКИ (менее 6 дней) сопровождались более тяжелым течением НКИ. Лечение сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний является дополнительным фактором, способствующим снижению активности РЗ. Прием таких препаратов, как эналаприл, лизиноприл, бисопролол и верошпирон у пациентов с низкой активностью ИВРЗ в первую неделю заболевания сопряжен с повышенным риском более тяжелого течения НКИ. На основе полученных данных планируется провести разработку алгоритмов по ведению пациентов с РЗ в период пандемии НКИ, а также адаптировать данные алгоритмы при других схожих вирусных инфекциях.
About the authors
Vitaliy V. Vakhlevskiy
Military Medical Academy
Author for correspondence.
Email: vahlewsky@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5699-2414
Cand. of Sci. (Med.), Adjunct of the Department of Faculty Therapy named after S.P. Botkin
Russian Federation, St. PetersburgVadim V. Tyrenko
Military Medical Academy
Email: vadim_tyrenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0470-1109
Dr of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Faculty Therapy named after S. P. Botkin
Russian Federation, St. PetersburgReferences
- Velavan T. P., Meyer C. G. The COVID-19 epidemic. Trop Med Int Health, 2020, Vol. 25, No. 3, pp. 278–280. doi: 10.1111/tmi.13383. Epub 2020 Feb 16. PMID: 32052514; PMCID: PMC7169770.
- Gianfrancesco M., Hyrich K. L., Al-Adely S., Carmona L., Danila M.I., Gossec L., Izadi Z., Jacobsohn L., Katz P., Lawson-Tovey S., Mateus E.F., Rush S., Schmajuk G., Simard J., Strangfeld A., Trupin L., Wysham K.D., Bhana S., Costello W., Grainger R., Hausmann J.S., Liew J.W., Sirotich E., Sufka P., Wallace Z.S., Yazdany J., Machado P.M., Robinson P.C. COVID-19 Global Rheumatology Alliance. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry. Ann Rheum Dis. 2020, Vol. 79, No. 7, pp 859–866. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217871. Epub 2020 May 29. PMID: 32471903; PMCID: PMC7299648.
- Akiyama S., Hamdeh S., Micic D., Sakuraba A. Response to ‘Correspondence on ‘Prevalence and clinical outcomes of COVID-19 in patients with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis’’ by Shi et al. Ann Rheum Dis, 2023, Vol. 82, No. 2, e29 P. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219394. Epub 2020 Nov 10. PMID: 33172858.
- Akiyama S., Hamdeh S., Micic D., Sakuraba A. Prevalence and clinical outcomes of COVID-19 in patients with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis, 2021, Vol. 80, No. 3, pp. 384–391. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218946. Epub 2020 13. PMID: 33051220.
- D’Silva K. M., Serling-Boyd N., Wallwork R., Hsu T., Fu X., Gravallese E. M., Choi H. K., Sparks J. A., Wallace Z. S. Clinical characteristics and outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) and rheumatic disease: a comparative cohort study from a US ‘hot spot’. Ann Rheum Dis, 2020, Vol. 79, No. 9, 1156–1162. doi: 10.1136/ annrheumdis-2020-217888. Epub 2020 May 26. PMID: 32457048; PMCID: PMC7456555.
- Murtas R., Andreano A., Gervasi F., Guido D., Consolazio D., Tunesi S., Andreoni L., Greco M.T., Gattoni M.E., Sandrini M., Riussi A., Russo A.G. Association between autoimmune diseases and COVID-19 as assessed in both a test-negative case-control and population case-control design. Auto Immun Highlights. 2020, Vol. 11, No. 1, 15 P. doi: 10.1186/s13317-020-00141-1. PMID: 33023649; PMCID: PMC7537783.
- Sparks J. A., Wallace Z. S., Seet A. M., Gianfrancesco M. A., Izadi Z., Hyrich K. L., Strangfeld A., Gossec L., Carmona L., Mateus E.F., Lawson-Tovey S., Trupin L., Rush S., Katz P., Schmajuk G., Jacobsohn L., Wise L., Gilbert E. L., Duarte-García A., Valenzuela-Almada M. O., Pons-Estel G. J, Isnardi C. A., Berbotto G. A., Hsu T. Y, D’Silva K. M., Patel N. J., Kearsley-Fleet L., Schäfer M., Ribeiro S. L. E., Al Emadi S., Tidblad L., Scirè C. A., Raffeiner B., Thomas T., Flipo R. M., Avouac J., Seror R., Bernardes M., Cunha M. M., Hasseli R., Schulze-Koops H., Müller-Ladner U., Specker C., Souza V. A., Mota L. M. H. D., Gomides A. P. M., Dieudé P., Nikiphorou E., Kronzer V. L., Singh N., Ugarte-Gil M. F., Wallace B., Akpabio A., Thomas R., Bhana S., Costello W., Grainger R., Hausmann J. S., Liew J. W., Sirotich E., Sufka P., Robinson P. C., Machado P. M, Yazdany J. COVID-19 Global Rheumatology Alliance. Associations of baseline use of biologic or targeted synthetic DMARDs with COVID-19 severity in rheumatoid arthritis: Results from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry. Ann Rheum Dis. 2021; Vol. 80, No. 9, pp. 1137–1146. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220418. Epub 2021 May 28. PMID: 34049860; PMCID: PMC8172266.
- Ference B. A., Ginsberg H. N., Graham I., Ray K. K., Packard C. J., Bruckert E., Hegele R. A., Krauss R. M., Raal F. J., Schunkert H., Watts G. F., Borén J., Fazio S., Horton J. D., Masana L., Nicholls S. J., Nordestgaard B. G., van de Sluis B., Taskinen M. R., Tokgözoglu L., Landmesser U., Laufs U., Wiklund O., Stock J. K., Chapman M. J., Catapano A. L. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017, Vol. 38, No. 32, pp. 2459–2472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144. PMID: 28444290; PMCID: PMC5837225.
- Galkina E., Ley K. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis (*). Annu Rev Immunol, 2009, 27, 165–197. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132620. PMID: 19302038; PMCID: PMC2734407.
- Cassel S. L., Joly S., Sutterwala F. S. The NLRP3 inflammasome: a sensor of immune danger signals. Semin Immunol. 2009, Vol. 21, No. 4, pp. 194–198. doi: 10.1016/j.smim.2009.05.002. Epub 2009 Jun 5. PMID: 19501527; PMCID: PMC2758520.
- Xu X. H., Shah P. K., Faure E., Equils O., Thomas L., Fishbein M. C., Luthringer D., Xu X. P., Rajavashisth T. B., Yano J., Kaul S., Arditi M. Toll-like receptor-4 is expressed by macrophages in murine and human lipid-rich atherosclerotic plaques and upregulated by oxidized LDL. Circulation. 2001, Vol. 104, No. 25, pp. 3103–3108. doi: 10.1161/hc5001.100631. PMID: 11748108.
- Bernstein K. E., Khan Z., Giani J. F., Cao D. Y., Bernstein E. A., Shen X. Z. Angiotensin-converting enzyme in innate and adaptive immunity. Nat Rev Nephrol, 2018, Vol. 14, No. 5, pp. 325–336. doi: 10.1038/nrneph.2018.15. Epub 2018 Mar 26. PMID: 29578208; PMCID: PMC6192041.
- Bernstein K. E., Ong F. S., Blackwell W. L., Shah K. H, Giani J. F., Gonzalez-Villalobos R. A., Shen X. Z., Fuchs S., Touyz R. M. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological functions of angiotensin-converting enzyme. Pharmacol Rev. 2012; 65(1): 1–46. doi: 10.1124/pr.112.006809. Erratum in: Pharmacol Rev, 2013, Vol. 65, No. 1, 544 P. PMID: 23257181; PMCID: PMC3565918.
- Suzuki Y., Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Ruperez M., Esteban V., Egido J. Inflammation and angiotensin II. Int J Biochem Cell Biol. 2003, Vol. 35, No. 6, pp. 881–900. doi: 10.1016/s1357-2725(02)00271-6. PMID: 12676174.
- Benigni A., Cassis P., Remuzzi G. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging. EMBO Mol Med, 2010, Vol. 7, No. 2, pp. 247–257. doi: 10.1002/emmm.201000080. PMID: 20597104; PMCID: PMC3377325.
- Chang Y., Wei W. Angiotensin II in inflammation, immunity and rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol, 2015, Vol. 179, No. 2, pp. 137–145. doi: 10.1111/cei.12467. PMID: 25302847; PMCID: PMC4298392.
- Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C., Liu S., Zhao P., Liu H., Zhu L., Tai Y., Bai C., Gao T., Song J., Xia P., Dong J., Zhao J., Wang F.S. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med, 2020, Vol. 8, No. 4, pp. 420–422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X. Epub 2020 Feb 18. Erratum in: Lancet Respir Med. 2020; PMID: 32085846; PMCID: PMC7164771.
- Вахлевский В. В., Тыренко В. В., Свинцицкая И. С. Гиперинтерферонемия при ревматических заболеваниях как фактор защиты против вирусных инфекций. Русский медицинский журнал. 2022. № 6. С. 36–41 [Vahlevsky V. V., Tyrenko V. V., Sventsitskaya I. S. Hyperinterferonemia in rheumatic diseases as a factor of protection against viral infections. Russian Medical Journal, 2022, No. 6, pp. 36–41 (In Russ.)].
Supplementary files
